靶向治療,特別是那些針對突變蛋白和異常蛋白間相互作用的藥物,可以改善復發或難治性急性髓性白血病突變。在這些患者中,23%的患者有FLT3內部串聯重復。該領域已研究瞭幾種藥物,但缺乏長期療效仍然是將其納入臨床實踐的挑戰。
一項2B期研究為71%,野生型疾病患者的總緩解率為56%。研究人員總結說,米哚妥林在FLT3突變型和野生型疾病患者中都顯示出血液學活性。
在3期QuANTUM-R試驗治療或挽救性化療。在23.5個月的中位隨訪中,而化療組為4.7個月。
在一項類似的3期研究ADMIRAL與挽救性化療的療效。患者以2:1的比例隨機分組,接受吉瑞替尼。
IDH1/2
AML患者中常見的另一種突變類型是異檸檬酸脫氫酶1中,對IDH1抑制劑艾伏尼佈治療攜帶IDH1突變的復發或難治性AML患者進行瞭單藥研究。在主要療效人群。在經歷瞭CR或CRh的患者中。Stein指出,與使用FLT3抑制劑治療的患者類似,由於復發,生存期在12至16個月左右出現下降。
在1/2期試驗治療IDH2突變型AML患者進行瞭單藥測試。Stein指出,恩西地平的療效結果與艾伏尼佈非常相似。具體而言,在所有接受治療的患者,獲得CR的患者。
克服耐藥性
為瞭克服耐藥性的問題,目前正在研究靶向療法與強化化療的結合。在一項3期試驗加米哚妥林或安慰劑治療。如果患者達到CR,則鞏固性大劑量阿糖胞苷聯合米哚妥林或安慰劑4個周期。如果CR持續存在,患者接受12個周期的單藥靶向治療。
聯合治療組的中位OS為74.7個月,而安慰劑組為25.6個月。
另一項將靶向治療與化療相結合的3期試驗QuANTUM-First中,有IDH1突變的患者接受500毫克的艾伏尼佈治療,每天一次,有IDH2突變的患者接受100mg的恩西地平治療,每天一次。接受艾伏尼佈治療的患者尚未達到中位OS,在第1天誘導後評估的12個月生存率為78%。在接受恩西地平治療聯合化療的患者中,中位OS為25.3個月,12個月的生存率為74%。
在3期AGILE研究聯合治療攜帶IDH1突變的AML患者的療效。接受聯合治療的患者的OS為7.9個月。
Stein表示:“這些結果表明,我們應該將其中一些靶向藥物——如FLT3抑制劑和IDH抑制劑,與強化化療相結合,以消除最常見的克隆進化來源,即RAS突變疾病,也許會有其他更好的針對KRAS突變型疾病的靶向療法,但將靶向療法與化療和低甲基化藥物等更廣泛的活性治療結合起來才是真正有效的方法。”
參考資料:
https://www.onclive.com/view/targeted-therapies-plus-chemotherapy-provide-path-around-acquired-resistance-in-aml